5 月 29 日，第十八個(gè)“世界腸道健康日”，GUT 2022系列活動(dòng)迎來(lái)“第四屆中國(guó)腸道產(chǎn)業(yè)大會(huì)主論壇”，特別邀請(qǐng)了人工智能、生物科學(xué)、全球十強(qiáng)乳業(yè)、微生態(tài)、科學(xué)營(yíng)養(yǎng)等領(lǐng)域十位專(zhuān)家學(xué)者和企業(yè)代表，分享領(lǐng)域進(jìn)展與行業(yè)新知。

本次特別整理發(fā)布新瑞鵬寵物集團(tuán)上海研究院院長(zhǎng)石海寧的演講視頻及圖文實(shí)錄，以饗讀者。

首先感謝藍(lán)院長(zhǎng)的介紹，也感謝您的邀請(qǐng)，給我這次同大家交流、向大家學(xué)習(xí)的機(jī)會(huì)。

這次的題目是“生物技術(shù)如何改變寵物產(chǎn)業(yè)”。

本演講的幻燈片 .pdf 版將在熱心腸菌群微信群分享，感興趣的讀者請(qǐng)按以下方法申請(qǐng)入群：

今天我的報(bào)告分兩個(gè)部分：第一，介紹腸道健康和腸道菌群方面，我以前做的工作。第二，介紹一下怎樣利用創(chuàng)新技術(shù)，包括生物技術(shù)，改變或者提升寵物產(chǎn)業(yè)。

 

寵物腸道健康與腸道菌群

第一部分的工作，主要是我在美國(guó)麻省總醫(yī)院和哈佛醫(yī)學(xué)院完成的。

一個(gè)研究方向是腸道黏膜免疫的調(diào)節(jié)機(jī)制。

過(guò)去幾十年的工業(yè)化進(jìn)程過(guò)程中，很多傳染病消失了，應(yīng)運(yùn)而生的是很多免疫介導(dǎo)的疾病，包括自身免疫病、過(guò)敏性疾病、糖尿病等。這就是一個(gè)典型的健康假說(shuō)。

我們知道，健康受遺傳因素的影響，很大程度也受環(huán)境因素影響，包括飲食、腸道菌群、免疫狀況和腸道屏障功能等。

成長(zhǎng)期的環(huán)境之外，實(shí)際上，嬰幼兒期間母體的免疫和微生態(tài)狀況，對(duì)個(gè)體免疫系統(tǒng)的發(fā)育、分化也產(chǎn)生很大影響。所以我們關(guān)注于腸道黏膜免疫系統(tǒng)，這是機(jī)體最大的免疫器官，存在獨(dú)特的方式。

正常情況下，我們的免疫系統(tǒng)對(duì)腸道菌群和吃進(jìn)的食物等蛋白不發(fā)生反應(yīng)，它可以誘導(dǎo)一個(gè)機(jī)制，叫口服免疫耐受。但在應(yīng)對(duì)病原入侵的時(shí)候，它會(huì)產(chǎn)生各種反應(yīng)，包括誘導(dǎo)Th1、Th2、Th17或調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，完成精準(zhǔn)調(diào)節(jié)。一旦失控，就會(huì)出現(xiàn)狀況。

談到免疫屏障，我們知道腸上皮細(xì)胞是一些致密排列的單層上皮細(xì)胞，把身體內(nèi)部和外界環(huán)境隔離開(kāi)來(lái)。上皮細(xì)胞下有大量的免疫細(xì)胞，包括松散分布和有規(guī)律分布在一些淋巴樣器官內(nèi)的免疫細(xì)胞。另外，腸腔內(nèi)還有重要的一個(gè)部分，就是腸道菌群。

我們的一部分工作，就是探討腸道上皮和腸道內(nèi)病原的相互關(guān)系。

這是我們同博德研究所（Broad Institute）合作的一個(gè)工作。我們使小鼠感染Salmonella（沙門(mén)氏菌）或者寄生蟲(chóng)線蟲(chóng)后，觀察個(gè)上皮細(xì)胞細(xì)胞的反應(yīng)，再把分離上皮細(xì)胞做單細(xì)胞RNA測(cè)序分析。最后發(fā)現(xiàn)，感染個(gè)體分泌性細(xì)胞增加，比如杯狀細(xì)胞、簇細(xì)胞。這其實(shí)并不驚奇，因?yàn)楦腥镜臅r(shí)候，腸道內(nèi)會(huì)增加黏液分泌。

另外由于神經(jīng)系統(tǒng)的變化，腸道蠕動(dòng)是加強(qiáng)的，這個(gè)過(guò)程實(shí)際是宿主想把寄生蟲(chóng)沖洗出去。但在過(guò)程中，由于寄生蟲(chóng)誘導(dǎo)了很強(qiáng)的Th2免疫反應(yīng)，也對(duì)腸道上皮細(xì)胞功能會(huì)產(chǎn)生影響，如抗菌肽等生物活性物質(zhì)分泌變化。

它對(duì)腸道菌群會(huì)產(chǎn)生什么影響？我們分析菌群的時(shí)候發(fā)現(xiàn)，感染和非感染的菌群結(jié)構(gòu)是完全不同的。

我們知道感染可以誘導(dǎo)Th2免疫反應(yīng)，這對(duì)腸道上皮細(xì)胞從干細(xì)胞的分化過(guò)程中起重要的作用。

所以我們探討了Th2免疫功能在菌群改變的過(guò)程中的作用。我們用Th2基因剔除小鼠，即STAT6剔除小老鼠進(jìn)行菌群分析，發(fā)現(xiàn)這種變化非常弱，不同于野生型小鼠的變化。

在進(jìn)行代謝組織分析時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)感染和非感染也是完全不一樣的，很高水平的短鏈脂肪酸屬于明顯的結(jié)構(gòu)變化。

下一個(gè)問(wèn)題是，它的功能有什么變化？

我們用了高脂飼料誘導(dǎo)的肥胖模型。寄生蟲(chóng)感染的時(shí)候，高脂飼料飼養(yǎng)以后，正常小鼠長(zhǎng)得很胖，而感染小鼠不胖。

我們知道，蟲(chóng)子進(jìn)入體內(nèi)可使菌群發(fā)生變化。那么這個(gè)菌群在防止肥胖的過(guò)程中起不起作用？

我們用糞菌移植的方法，把受體小鼠的腸道先用抗生素清除后，用Th2改變的菌群或者正常菌群定植，然后繼續(xù)高脂飼料飼喂。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這種菌群可以提供保護(hù)，表現(xiàn)為脂肪細(xì)胞體積變小，很高水平的解偶聯(lián)蛋白1（UCP1）表達(dá)。后者是一種主要增加細(xì)胞能量消耗的分子。

在菌群分析的時(shí)候，我們還發(fā)現(xiàn)有一些菌群，它與短鏈脂肪酸的產(chǎn)生呈正相關(guān)。另外，在菌群移植的受體小鼠的腸道、肝臟內(nèi)，都發(fā)現(xiàn)有很高水平的短鏈脂肪酸受體GPR表達(dá)。

所以這個(gè)機(jī)制就是，Th2免疫反應(yīng)改變了菌群結(jié)構(gòu)和功能，進(jìn)而影響了個(gè)體的脂肪代謝、消化吸收。

而菌群的改變，并不是在所有場(chǎng)景下都是有益的。

在細(xì)菌性腸炎模型，即鼠類(lèi)檸檬酸桿菌誘導(dǎo)結(jié)腸炎模型，我們同樣用糞菌移植，菌群改變以后再用檸檬酸桿菌誘導(dǎo)炎癥，在正常情況下，它呈現(xiàn)自愈的過(guò)程，2~3周疾病可以減緩，病原菌逐漸地被清理。

但菌群改變以后，如果用Th2改變菌群定植后，這些小鼠不能控制感染，炎癥非常嚴(yán)重，可見(jiàn)很高水平的白介素-10產(chǎn)生，以及較多FOXP3（叉頭框蛋白P3）。

可以想象，這種菌群定植可能在細(xì)菌感染腸炎模型小鼠增加了調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，而調(diào)節(jié)性T細(xì)胞可能對(duì)疾病的預(yù)后產(chǎn)生影響。

為了驗(yàn)證這個(gè)機(jī)制，我們將調(diào)節(jié)性T細(xì)胞進(jìn)行清除，并中和了白介素-10，發(fā)現(xiàn)這種加重的病程狀況消失了，炎癥開(kāi)始減緩。

基本可以肯定，這個(gè)菌群進(jìn)入細(xì)菌結(jié)腸炎模型個(gè)體，是作用在調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，而調(diào)節(jié)性T細(xì)胞又反過(guò)來(lái)一致拮抗細(xì)菌產(chǎn)生保護(hù)性免疫反應(yīng)。

所以，同樣的菌群在不同模型，我們應(yīng)該為探討到底是哪種菌或者哪個(gè)代謝產(chǎn)物，正面或負(fù)面影響了微生物介導(dǎo)的治療提供依據(jù)。

在不能控制疾病的模型，我們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，Th2誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞并不能殺菌。

比如圖中所示，在正常細(xì)胞分泌到體外感染的細(xì)菌，綠色熒光代表的是細(xì)菌，隨時(shí)間變化，它可以殺滅經(jīng)細(xì)胞吞噬進(jìn)入的菌。但是在M2 細(xì)胞，它不能殺滅這些菌，一個(gè)機(jī)制就是自噬過(guò)程受到了影響。

這是腸道菌群、腸道病原與代謝和炎癥性疾病方面的一些工作。我們也研究一些營(yíng)養(yǎng)調(diào)節(jié)劑或者免疫調(diào)節(jié)劑，在食物中會(huì)對(duì)這個(gè)菌群結(jié)構(gòu)產(chǎn)生什么影響，對(duì)功能又產(chǎn)生什么影響。

我們發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用透明質(zhì)酸處理后，個(gè)體的菌群結(jié)構(gòu)發(fā)生很大的變化：促進(jìn)了很多益生菌的增長(zhǎng)，用這個(gè)菌群定植小鼠誘導(dǎo)腸炎，包括化學(xué)性誘導(dǎo)的DSS 模型（右旋葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)腸炎模型），或者檸檬酸桿菌感染模型，都可以發(fā)現(xiàn)具有保護(hù)性。

另外，母嬰免疫方面，主要是產(chǎn)后哺乳期間對(duì)嬰幼兒有什么影響。我們主要研究的是妊娠期間，看母體的免疫狀況和當(dāng)時(shí)的菌群結(jié)構(gòu)，對(duì)后代有什么影響。

這是我前期做的，特別是在腸道健康和腸道菌群方面的工作。

 

生物技術(shù)改變寵物產(chǎn)業(yè)

2021年年底前，我回到國(guó)內(nèi)，加入新瑞鵬寵物醫(yī)療集團(tuán)（簡(jiǎn)稱“新瑞鵬”）和昆侖臺(tái)（上海）生命科學(xué)有限公司。

下面這部分，給大家介紹一下，我們?cè)鯓永脛?chuàng)新的技術(shù)，包括生物技術(shù)，提升和改變寵物產(chǎn)業(yè)。我們的平臺(tái)，主要是新瑞鵬。

我們知道，過(guò)去這些年，社會(huì)經(jīng)濟(jì)不斷發(fā)展和城鎮(zhèn)化不斷推進(jìn)，人們對(duì)養(yǎng)寵知識(shí)的了解進(jìn)一步增強(qiáng)，中國(guó)的寵物市場(chǎng)增長(zhǎng)迅速，寵物也逐漸成為人們家庭的一部分。但是對(duì)比國(guó)外的寵物醫(yī)療市場(chǎng)，我們發(fā)現(xiàn)，國(guó)內(nèi)寵物醫(yī)療領(lǐng)域還具有很大的提升空間。

過(guò)去20多年里，新瑞鵬現(xiàn)有2000多家醫(yī)院，遍布全國(guó)30個(gè)省區(qū)，有2萬(wàn)多員工，為全國(guó)的寵物提供了非常優(yōu)質(zhì)的醫(yī)療服務(wù)。

新瑞鵬有三大集團(tuán)、六大事業(yè)部，分別為醫(yī)療集團(tuán)、供應(yīng)鏈集團(tuán)和教育集團(tuán)，中心醫(yī)院事業(yè)部、國(guó)際醫(yī)院事業(yè)部、診斷事業(yè)部等。在過(guò)去的發(fā)展過(guò)程中，收獲了很多的榮譽(yù)。

要提供優(yōu)良的醫(yī)療服務(wù)，必須要具備醫(yī)療專(zhuān)家。所以集團(tuán)有國(guó)家級(jí)獸醫(yī)專(zhuān)家，以及各專(zhuān)業(yè)學(xué)科的學(xué)術(shù)帶頭人。

集團(tuán)也有非常完善的培訓(xùn)體系，與高校建立了廣泛且深入的合作，通過(guò)人才計(jì)劃、高峰論壇以及醫(yī)師技能大賽等，為年輕的醫(yī)務(wù)人員提供培訓(xùn)機(jī)會(huì)，不斷提高他們的醫(yī)療水平和職業(yè)技能。

就醫(yī)院環(huán)境來(lái)講，我們配備了一流的醫(yī)療診斷儀器設(shè)備，有非常舒適的就診環(huán)境。

另外一個(gè)非常重要的部分，在這些年的發(fā)展中，集團(tuán)積累了海量的數(shù)據(jù)。醫(yī)療數(shù)據(jù)的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用，會(huì)為醫(yī)學(xué)科研數(shù)字化、智能化以及推動(dòng)醫(yī)療服務(wù)和轉(zhuǎn)型升級(jí)提供強(qiáng)大的數(shù)據(jù)支撐。

在研究院層面，我們以動(dòng)物生命科學(xué)為宗旨，不斷投入創(chuàng)新技術(shù)研發(fā)和應(yīng)用，并結(jié)合產(chǎn)業(yè)人才和數(shù)據(jù)資源，不斷突破現(xiàn)有的治療方法和能力，探索未來(lái)的科技進(jìn)步。

目前，我們?cè)诓粩嚅_(kāi)發(fā)和完善精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)、智慧醫(yī)療，建立和完善混合孵化平臺(tái)，開(kāi)展前沿性科研項(xiàng)目，以推動(dòng)產(chǎn)業(yè)進(jìn)步。

集團(tuán)擁有5大核心實(shí)驗(yàn)室，分布在北京、上海、成都、廣州、武漢。實(shí)驗(yàn)室可以提供170多種檢測(cè)服務(wù)項(xiàng)目，覆蓋了病理、免疫、生理生化、遺傳檢測(cè)、基因檢測(cè)等領(lǐng)域。

我們也有高水平的研發(fā)團(tuán)隊(duì)，開(kāi)展數(shù)字化、智能化醫(yī)療設(shè)備的研發(fā)，為用戶提供智能設(shè)備、軟件系統(tǒng)以及數(shù)據(jù)應(yīng)用服務(wù)，為寵物的疾病診斷、治療和監(jiān)護(hù)提供全方位的解決方案。另外，我們也研發(fā)動(dòng)物醫(yī)療的智能手術(shù)機(jī)器人。

我們的高水平研發(fā)團(tuán)隊(duì)，專(zhuān)業(yè)覆蓋了醫(yī)學(xué)、機(jī)械、電子、人工智能、軟件和數(shù)據(jù)分析等各個(gè)領(lǐng)域，多條產(chǎn)品線的研發(fā)在進(jìn)行中。

在數(shù)據(jù)端，我們不斷在精準(zhǔn)數(shù)據(jù)的輸入和清洗，然后建立知識(shí)圖譜。

這種數(shù)據(jù)的開(kāi)發(fā)和合理應(yīng)用，會(huì)為臨床科研、醫(yī)院管理、疾病診斷治療等提供高質(zhì)量的數(shù)據(jù)支撐，也為推進(jìn)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展貢獻(xiàn)力量。

我們還利用深度學(xué)習(xí)、大數(shù)據(jù)等前沿技術(shù)，與流行病學(xué)、營(yíng)養(yǎng)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、生物信息、微生物組學(xué)、代謝組學(xué)等實(shí)現(xiàn)多學(xué)科交叉融合，發(fā)揮數(shù)據(jù)在疾病預(yù)測(cè)、診斷、建模，以及精準(zhǔn)治療方面的作用。所以，它的應(yīng)用場(chǎng)景很廣。

我舉一個(gè)例子，我們前短時(shí)間想從健康動(dòng)物收集一項(xiàng)生理指標(biāo)，很快就從1800多家醫(yī)院獲取到超過(guò)300萬(wàn)條數(shù)據(jù)，經(jīng)過(guò)清理，得到將近100萬(wàn)條高質(zhì)量的數(shù)據(jù)，用于我們的工作。

所以數(shù)據(jù)的開(kāi)發(fā)，會(huì)對(duì)推進(jìn)新瑞鵬數(shù)字化進(jìn)程貢獻(xiàn)力量。

我們要搭建的和正在完善的，叫混合孵化平臺(tái)。這是什么概念？我們用比較醫(yī)學(xué)的概念，包括對(duì)不同動(dòng)物和人之間、健康和疾病的現(xiàn)象進(jìn)行對(duì)比。

我們知道，在人類(lèi)的藥物研發(fā)和疾病研發(fā)中，經(jīng)常會(huì)用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物誘導(dǎo)疾病進(jìn)行研究。但是在寵物，特別是犬，有一些自然發(fā)生的疾病，和人類(lèi)疾病的發(fā)生發(fā)展規(guī)律非常相近。這些動(dòng)物模型可以大幅度提升人體臨床試驗(yàn)的成功率，并縮減時(shí)間。

所以，比較醫(yī)學(xué)在腫瘤、心血管病、消化性疾病和老年性疾病等很多方面，都有廣闊的應(yīng)用場(chǎng)景。

另外，我們建立高水平的醫(yī)療研究醫(yī)院配合臨床基地，對(duì)新藥研發(fā)引入以及醫(yī)療設(shè)備的臨床試驗(yàn)提供技術(shù)平臺(tái)，為與國(guó)內(nèi)外藥企合作提供技術(shù)保障。

除建立寵物模型以外，我們還搭建了動(dòng)物疾病模型，包括實(shí)驗(yàn)小鼠模型。

我們不光關(guān)注寵物的健康，我們的研發(fā)和產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)也圍繞著人的方面。因?yàn)槲覀冎溃瑢櫸锖腿耸敲芮邢嚓P(guān)的。

早期研究發(fā)現(xiàn)，如果小孩生長(zhǎng)在農(nóng)場(chǎng)環(huán)境，或者家里有同伴動(dòng)物的時(shí)候，他發(fā)生過(guò)敏性疾病和其他一些疾病的概率降低，說(shuō)明存在一些有益的影響。

但是寵物動(dòng)物和人之間，還有會(huì)出現(xiàn)一些疾病的互相傳播，呈現(xiàn)雙向的關(guān)系。

所以我們搭建的人寵健康關(guān)系研究平臺(tái)，就是要更進(jìn)一步地研究動(dòng)物和人的相互影響，特別包括有益和具有風(fēng)險(xiǎn)的這種關(guān)系。這方面的工作，需要獸醫(yī)和人醫(yī)建立密切的合作，對(duì)人和動(dòng)物提供健康保證。

我們很愿意，與醫(yī)療器械、醫(yī)藥、營(yíng)養(yǎng)保健，和其他生命科技等相關(guān)的國(guó)內(nèi)外企業(yè)、高校和研究院所攜手，建立產(chǎn)學(xué)研創(chuàng)新人才培養(yǎng)機(jī)制，共同研發(fā)出更多更好的創(chuàng)新型產(chǎn)品。

我們歡迎大家的合作，也歡迎年輕人加入我們的隊(duì)伍。

謝謝大家！